Επεμβατική αντιμετώπιση χρόνιας στεφανιαίας νόσου
Χαράλαμπος Παρίσης ΜD, Φίλιππος Τρυποσκιάδης ΜD, PhD, FESC, FACC
Καρδιολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας, Ελλάς
Εισαγωγή
Η στεφανιαία νόσος αποτελεί σήμερα σύμφωνα με τον παγκόσμιο οργανισμό υγείας την πρώτη αιτία θανάτων παγκοσμίως 1. Η χρόνια στεφανιαία νόσος αποτελεί μια ιδιαίτερη μορφή αυτής και στη διεθνή βιβλιογραφία καταγράφονται πολλές αντιπαραθέσεις από τον ορισμό της ακόμη ως και την καταλληλότερη θεραπεία.
Ορισμός
Ιδιαίτερη βαρύτητα πρέπει να δοθεί στον ορισμό της χρόνιας στεφανιαία νόσου μιας και στο παρελθόν έχει ταυτιστεί με την σταθερή στηθάγχη, γεγονός που συμφώνα με νεότερες απόψεις δεν ισχύει αλλά αντίθετα η στηθάγχη αποτελεί μια μορφή και μόνο της χρόνιας στεφανιαίας νόσου. Έτσι, παθοφυσιολογικά εξετάζοντας τη διαδικασία της αθηρωμάτωσης θα δούμε ότι η αρχικά το αγγείο απαντά με θετική αναδιαμόρφωση στην συσσώρευση ινολιπώδους ιστού όντας ακόμη μη αποφρακτικό για την ροή και στη συνέχεια εξελίσσεται στην αποφρακτική μορφή είτα με τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας, τη δημιουργία ενδοαυλικού θρόμβου και την εκδήλωση οξέως στεφανιαίου συνδρόμου, είτε με υποκλινικές ( σιωπηρές) μικρορήξεις που οδηγούν προοδευτικά στην αύξηση του όγκου της πλάκας και την εκδήλωση συμπτωμάτων στηθάγχης ως αποτέλεσμα της σημαντικής απόφραξης του αυλού. Με βάση τα παραπάνω η χρόνια στεφανιαία νόσο ανάλογα με την παρουσία απόφραξης ή μη και ανάλογα των κλινικών εκδηλώσεων ταξινομείται σε : α) ασυμπτωματική- μη ισχαιμική (υποκλινική) που περιλαμβάνει ασθενείς ασυμπτωματικούς με αρνητικές μη επεμβατικές λειτουργικές δοκιμασίες ( π.χ. δοκ. κόπωσης) , 2) ασυμπτωματική- ισχαιμική, που περιλαμβάνει ασθενείς ασυμπτωματικούς μεν αλλά με θετική για ισχαιμία λειτουργική δοκιμασία και 3) συμπτωματική – ισχαιμική, που αναφέρεται σε ασθενείς που αναφέρουν στηθάγχη προσπαθείας και συνάμα φέρουν και θετική για ισχαιμία λειτουργική δοκιμασία2 .
Θεραπευτική προσέγγιση
Αντικρουόμενες απόψεις και μελέτες καταγράφονται στη διεθνή βιβλιογραφία όσον αφορά την ιδανική θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με χρόνια στεφανιαία νόσο αλλά κυρίως τη θέση της αγγειοπλαστικής σε αυτή την ομάδα των ασθενών. Όσον αφορά την ταξινόμηση της χρόνιας στεφανιαίας νόσου που αναφέρθηκε προηγουμένως είναι σαφές ότι στην πρώτη κατηγορία αρρώστων με ασυμπτωματική – μη ισχαιμική νόσο η αγγειοπλαστική δεν έχει καμία θέση παρά μόνο η βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή και η λήψη αυστηρών υγειονοδιαιτητικών μέτρων με στόχο την ανακοπή της εξέλιξης των αθηρωματικών πλακών. Ως εκ τούτου η αγγειοπλαστική έχει θέση στην ισχαιμική ( αποφρακτική) συμπτωματική ή μη χρόνια στεφανιαία νόσο. Το ερώτημα που προκύπτει βέβαια είναι ποιοι ασθενείς ωφελούνται και πότε από την επεμβατική διαδικασία. Για να απαντηθεί το ερώτημα αυτό έχουν εκπονηθεί στο παρελθόν αρκετές μελέτες.
Χρόνια συμπτωματική – ισχαιμική στεφανιαία νόσος
Ο επιπολασμός της στηθάγχης από μεγάλες μελέτες είναι περίπου 5,7 % στους άνδρες και υψηλότερος στις γυναίκες με ποσοστό που φθάνει το 6,7%.3 Επιπλέον και η επίπτωση της χρόνιας συμπτωματικής ισχαιμικής στεφανιαίας νόσου αγγίζει το 1,8% με 2 % σύμφωνα με μεγάλες μελέτες που τεκμηριώνουν την στηθάγχη με την ανάγκη για συνταγογράφηση νιτρωδών αλλά και θετικές για ισχαιμία αναίμακτες δοκιμασίες4. Για να αξιολογήσει κανείς την αξία κάποιας παρέμβασης θα πρέπει πρωτίστως να γνωρίζει τι κίνδυνο διατρέχει ο ασθενής αν μείνει χωρίς παρέμβαση. Και η αλήθεια είναι ότι η καρδιαγγειακή θνητότητα κυμαίνεται σε διάφορες μελέτες από 0,9%- 1,2% το χρόνο και το μη θανατηφόρο έμφραγμα από 1% έως 2,6%. Αυτό βέβαια δεν αποκλείει ως πρώτη εκδήλωση να είναι ο αιφνίδιος θάνατος, αν και συνήθως η συχνότερη εκδήλωση είναι επιδείνωση της προϋπάρχουσας στηθάγχης. Η πιο γνωστή ίσως μελέτη είναι η COYRAGE, μια πολυκεντρική μελέτη που συμπεριέλαβε 2.287 ασθενής με σταθερή χρόνια στεφανιαία νόσο και τους τυχαιοποίησε σε βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή με στόχους σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες και σε βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή σε συνδυασμό με αγγειοπλαστική 5. Η μελέτη αυτή δεν έδειξε κανένα όφελος από την αγγειοπλαστική στα σκληρά τελικά σημεία ( θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα και επανανοσηλεία για οξύ στεφανιαία σύνδρομο). Αντίθετα έδειξε ότι οι ασθενείς στην ομάδα της αγγειοπλαστικής είχαν μειωμένη ανάγκη για επαναγγείωση 21,1% στα 4,6 χρόνια σε αντίθεση με 32,6 % ( p< 0,001) στην ομάδα της βέλτιστης αγωγής. Παράλληλα, καταγράφεται μείωση της στηθάγχης που είναι στατιστικά σημαντική υπέρ της αγγειοπλαστικής στο χρόνο και στα 3 χρόνια, όχι όμως και στην πενταετία που το ποσοστό ασθενών ελεύθερων στηθάγχης αγγίζει το 74 % στην ομάδα της αγγειοπλαστικής και το 72% στην ομάδα της βέλτιστης φαρμακευτικής αγωγής. Μια άλλη μεγάλη πολυκεντρική μελέτη είναι η BARI 2D 6. Η μελέτη αυτή συμπεριλάμβανε 2368 διαβητικούς ασθενείς με σταθερή χρόνια στεφανιαία νόσο και τους τυχαιοποιούσε σε 3 ομάδες ανάλογα με την θεραπευτικά επιλογή δηλαδή βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή, βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή και αγγειοπλαστική και βέλτιστη φαρμακευτική και αορτοστεφανιαία παράκαμψη. Και σε αυτή τη μελέτη παρά το γεγονός ότι αφορούσε ασθενείς διαβητικούς, άρα ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, δεν έδειξε μείωση της θνητότητας και του μη θανατηφόρου εμφράγματος στις ομάδες της αγγειοπλαστικής και του by –pass παρά μόνο μείωση της ανάγκης για επαναγγείωση και αυτή μόνο στην ομάδα της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης. Άρα λοιπόν και σε αυτή τη μελέτη η αγγειοπλαστική δεν άλλαξε την πρόγνωση των αρρώστων σε σχέση με τη βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή. Μια πρόσφατη μεταανάλυση επτά μελετών με συνολικά 7229 ασθενείς από τους Stergiopoulos και Brown συνέκρινε τη βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή σε σχέση με την αγγειοπλαστική 7. Και σε αυτή τη μεταανάλυση όπως και στις προηγούμενες μελέτες δεν φάνηκε καμία υπεροχή της αγγειοπλαστικής σε σχέση με τη βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή . Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε και μια άλλη μεταανάλυση 12 μελετών από τους Pursani και συν 8. Αλήθεια πάντως είναι πως υπάρχουν και μελέτες που δείχνουν όφελος από την αγγειοπλαστική. Σε μια από αυτές που προέρχεται από τη Νέα Υόρκη συγκρίθηκε η αγγειοπλαστική σε σχέση με την φαρμακευτική αγωγή ρουτίνας σε ασθενείς με σταθερή χρόνια στεφανιαία νόσο 9.
Ιδιαιτερότητα αυτής της μελέτης είναι ότι δεν είναι προοπτική τυχαιοποιημένη αλλά στηρίζεται σε registry που οι ασθενείς χωρίστηκαν σε ζεύγη με το ένα μέλος να ακολουθεί επεμβατική αντιμετώπιση και το άλλο φαρμακευτική αγωγή ρουτίνας και όχι βέλτιστη. Τα συμπεράσματα αυτής της μελέτης ακόμα και σε σκληρά καταληκτικά σημεία όπως ο θάνατος και το μη θανατηφόρο έμφραγμα ήταν σαφώς υπέρ της αγγειοπλαστικής αλλά με τους περιορισμούς που μόλις αναφέρθηκαν αλλά και το γεγονός ότι οι ασθενείς λάμβαναν φαρμακευτική αγωγή ρουτίνας και όχι την βέλτιστη δυνατή. Μια τελευταία μελέτη η FAME II συνέκρινε την αγγειοπλαστική καθοδηγούμενη από την FFR με τιμές <0,80 σε συνδυασμό με βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή με την βέλτιστη αγωγή μόνη της 10. Η μελέτη αυτή συμπεριέλαβε συνολικά 1220 ασθενείς με χρόνια σταθερή στεφανιαία νόσο και διακόπηκε πρόωρα λόγω του γεγονότος ότι το σύνθετο καταληκτικό σημείο (θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα ή ανάγκη για επείγουσα επαναγγείωση) ήταν συντριπτικά υπέρ της ομάδας της αγγειοπλαστικής. Με τον όρο επείγουσα επαναγγειώση οι ερευνητές περιγράφουν την εισαγωγή στο νοσοκομείο για εμμένουσα ή επιδεινούμενη στηθάγχη και η διενέργεια αγγειοπλαστικής εντός 24 ωρών από την εισαγωγή. Με μια πιο προσεκτική ματιά όμως στα αποτελέσματα της μελέτης παρατηρεί κανείς ότι αν σπάσει το σύνθετο καταληκτικό σημείο στα επιμέρους συμβάντα θα δει ότι η στατιστικά σημαντική διαφορά είναι μόνο υπέρ της ανάγκης για επείγουσα επαναγγείωση και τόσο ο θάνατος όσο και το μη θανατηφόρο έμφραγμα δεν παρουσίαζαν διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων. Παράλληλα άξιο σχολιασμού είναι το γεγονός ότι η ανάγκη για επείγουσα επαναγγείωση, όπως την ορίζουν οι ερευνητές , θεωρείται γενικά αρκετά χαλαρό κριτήριο. Περιορισμούς όμως εμφανίζουν και οι μελέτες που δείχνουν ισοδυναμία βέλτιστης αγωγής και αγγειοπλαστικής σε συνδυασμό με βέλτιστη αγωγή. Έτσι, στην COYRAGE κυρίως αλλά και στην BARI 2D εξετάστηκαν πολλά άτομα αλλά τελικά τυχαιοποιήθηκαν λίγα 10% περίπου στην πρώτη και 60% στη δεύτερη. Επιπλέον η τυχαιοποίηση των ασθενών έγινε αφού πρώτα ήταν γνωστή η ανατομία του στεφανιαίου δικτύου, αρά θα μπορούσαν μα γίνει προσεκτική επιλογή ασθενών και ουσιαστικά τίθεται το θέμα της προκατάληψης επιλογής. Επιπλέον, σε χαμηλό ποσοστό ασθενών στις 2 αυτές μελέτες χρησιμοποιήθηκαν DES ( Drug Eluting Stent). Συγκεκριμένα στην COURAGE σε ποσοστό 97% χρησιμοποιήθηκαν BMS ( Bare Metal Stent) και στην BARI 2D μόλις ένας στους τρεις ασθενείς έλαβε DES και αυτά ήταν της πρώτης γενιάς. Επιπλέον, μεγάλο μειονέκτημα όλων των μελετών που προαναφέρθηκαν είναι η απουσία από τη φαρμακευτική αγωγή της ρανολαζίνης, ενός αντιστηθαγχικού φαρμάκου τελευταίας γενιάς 11,12. Η ρανολαζίνη αναστέλλοντας το όψιμο ρεύμα νατρίου επιτυγχάνει αύξηση της διάρκειας της άσκησης, μείωση της ισχαιμίας και μείωση της ανάγκης για επαναγγείωση. Όλα αυτά βέβαια όταν προστεθεί στην ήδη βέλτιστη αγωγή.
Χρόνια ασυμπτωματική- ισχαιμική στεφανιαία νόσος (σιωπηρή ισχαιμία)
Για το ρόλο της σιωπηρής ισχαιμίας στην πρόγνωση των αρρώστων δεν υπάρχει απόλυτη συμφωνία στη διεθνή βιβλιογραφία . Παλαιότερα δεδομένα από τους Βiagini και συν φανέρωναν ότι η η σιωπηρή ισχαιμία είχε χειρότερη πρόγνωση σε σχέση με την κλινικά έκδηλη στηθάγχη13. Πρόσφατη, όμως , υπομελέτη της BARI 2D έδειξε ότι η πρόγνωση είναι η ήδια και στις δύο ομάδες αρρώστων και ότι η αντιμετώπιση θα πρέπει να είναι η ίδια ανεξάρτητα εάν η στηθάγχη είναι κλινικά έκδηλη ή μη14. Άλλη μελέτη πάνω στη σιωπηρή ισχαιμία στους διαβητικούς είναι η DIAD- 2 η οποία έδειξε ότι με τη βέλτιστη αγωγή σε 3 χρόνια σε
διαβητικούς ασυμπτωματικούς ασθενείς με ευρήματα ισχαιμίας σε σπινθηρογράφημα καρδιάς εξαφανίστηκε η ισχαιμία σε ποσοστό 78% 15. Τέλος, σε υπομελέτη της COYRAGE που αφορούσε ασθενείς με χρόνια ασυμπτωματική στεφανιαία νόσο μελετήθηκε η επίδραση της αγγειοπλαστικής σε συνδυασμό με βέλτιστη αγωγή σε σχέση με την βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή μόνο. Τα αποτελέσματα ήταν όμοια και στις δύο ομάδες ασθενών με τα σκληρά καταληκτικά σημεία ( θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα ) να μη δείχνουν υπεροχή της μίας ή της άλλης θεραπευτικής επιλογής16.
Συμπεράσματα
Συνοψίζοντας τα παραπάνω θα λέγαμε ότι στη χρόνια στεφανιαία νόσο η βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή έχει θέση και στις τρείς μορφές αυτής ανεξάρτητα εάν είναι ισχαιμική ή μη , ασυμπτωματική ή συμπτωματική. Η θέση της επεμβατικής αντιμετώπισης , με τα σημερινά δεδομένα τουλάχιστον, τοποθετείται όταν η βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή δεν επαρκεί για να βελτιώσει τη συμπτωματολογία του αρρώστου και να αυξήσει την ικανότητα αυτού προς άσκηση. Εξέχουσα θέση επιπρόσθετα της βέλτιστης φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να έχει και η ρανολαζίνη. Τέλος, νέες μελέτες απαιτούνται και ήδη μια από ( ISCHEMIA) αυτές έχει ξεκινήσει και η τυχαιοποίηση γίνεται στους ασθενείς πριν καθετηριαστούν και άρα πριν γνωρίσει κανείς την ανατομία του στεφανιαίαου δικτύου17. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αναμένονται όμως σε τέσσερα χρόνια. Ως τότε λοιπόν η βελτιστοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής με την προσθήκη ρανολαζίνης θα πρέπει να είναι ο πρώτος στόχος με την επεμβατική αντιμετώπιση να έχει επικουρικό ρόλο στις ανθεκτικές μορφές ισχαιμίας και στηθάγχης
Βιβλιογραφία
- Τhe World Health Organization. The top ten causes of death fact sheet 2004. Available at : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/gs310/en/index.html. Accessed February 2, 2012.
- Filippos Triposkiadis, Randall C. Starling and Christodoulos Stefanadis. Diagnosis and Management of Chronic Coronary Artery Disease . Curr. Cardiol. Rev.2007 3;3: 221-231
- Harry Hemingway, Claudia Langenberg, Jacqueline Damant, et al. Prevalence of angina in women versus men: a systematic review and meta-analysis of international variations across 31 countries. Circulation. 2008;117:1526-1536
- Harry Hemingway, Alison McCallum, Martin Shipley et al. Incidence and Prognostic Implications of Stable Angina Pectoris Among Women and MenJAMA. 2006;295:1404-1411
- William E. Boden, Robert A. O’Rourke, Koon K et al. Optimal Medical Therapy with or with for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007;356:150316
- The BARI 2D Study Group. A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2009;360:2503-15
- Kathleen Stergiopoulos, David L. Brown. Initial Coronary Stent Implantation With Medical Therapy vs Medical Therapy Alone for Stable Coronary Artery Disease. Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch Intern Med. 2012;172(4):312-319
- Seema Pursnani, Frederick Korley, Ravindra Gopaul et al. Percutaneous Coronary Intervention Versus Optimal Medical Therapy in Stable Coronary Artery Disease
A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Circ Cardiovasc Interv.2012;5:476-490
- Edward L. Hannan, Zaza Samadashvili, Kimberly Cozzens et al. Comparative Outcomes for Patients Who Do and Do Not Undergo Percutaneous Coronary Intervention for Stable Coronary Artery Disease in New York. Circulation. 2012;125:1870-1879
- Bernard De Bruyne, Nico H.J. Pijls, Bindu Kalesan et al. Fractional Flow Reserve–Guided PCI versus Medical Therapy in Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2012;367:991-1001.
- Peter H. Stone, Nikolay A. Gratsiansky, Alexey Blokhin et al. Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment With Amlodipine. J Am Coll Cardiol 2006;48: 566–75
- Nanette K. Wenger, Bernard Chaitman, George W. Vetrovec. Gender Comparison of Efficacy and Safety of Ranolazine for Chronic Angina Pectoris in Four Randomized Clinical Trials. The American Journal of Cardiology 2007 ; 99: 1, 11–18
- E Biagini, A F L Schinkel, J J Bax et al. Long term outcome in patients with silent versus symptomatic ischaemia during dobutamine stress echocardiography. Heart 2005;91:737–742
- Gilles R. Dagenais, Jiang Lu, David P. Faxon et al. Prognostic Impact of the Presence and Absence of Angina on Mortality and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes and Stable Coronary Artery Disease. Results from the BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) Trial. J Am Coll Cardiol 2013;61:702–11.
- Wackers FJ, Chyun DA, Young LH, et al. Resolution of asymptomatic myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study. Diabetes Care. 2007 Nov;30(11):2892-8
- Gilbert Gosselin, Koon K. Teo, Jean-Francois Tanguay et al. Effectiveness of Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Silent Myocardial Ischemia (Post Hoc Analysis of the COURAGE Trial). Am J Cardiol 2012;109:954 –959
- International Study of Comparative Health Effectiveness With Medical and Invasive Approaches (ISCHEMIA) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01471522